2020 ESMO阿帕替尼联合EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者数据更新

EGFR-TKI的出现显著改善了非小细胞肺癌EGFR突变阳性患者的预后,但是EGFR-TKI治疗获得性耐药仍是临床治疗的难题。既往有研究显示,EGFR-TKI一线治疗耐药后,使用阿帕替尼联合EGFR-TKI可改善耐药患者的预后。

山西省肿瘤医院宋霞、田瑞芬教授团队的一项阿帕替尼联合EGFR-TKI治疗EGFR突变耐药的患者的研究数据曾多次亮相国际大会,在本次2020 ESMO年会上,该项研究又有最新数据公布,现特邀两位研究者为我们对该研究进行解读与分析。

专家介绍

宋霞教授 山西省肿瘤医院

田瑞芬教授 山西省肿瘤医院

研究详情

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研究设计:

比较EGFR-TKI治疗EGFR突变耐药的晚期NSCLC患者阿帕替尼联合EGFR-TKI治疗(250mg+既往EGFR-TKI剂量)或化疗(培美曲塞或长春瑞滨联合铂类)的疗效和安全性。基于RECIST1.1每6周评估疗效。

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研究结果:

自2017年3月至2019年11月,该研究共纳入42例EGFR-TKI获得性耐药的晚期NSCLC患者。27例接受阿帕替尼联合EGFR-TKI治疗,15例接受化疗。

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疗效:

阿帕替尼组中,24/27例患者可评估疗效。客观缓解率为21%(5/24例)、疾病控制率为96%(23/24例)。最常见的不良反应为腹泻(63%,17/27例)、高血压(63%,17/27例)、手足综合征(41%,11/27例)。最常见的3~4级不良反应为蛋白尿(11%,3/27例)。大部分不良反应均为1-2级,毒性可控可耐受。6例脑转移的患者中位无进展生存期(PFS)为15.7个月。

化疗组中,12/15例患者可评估疗效。客观缓解率为25%(3/12例)、疾病控制率为92%(11/12)。未有新的不良事件发生。

阿帕替尼治疗组中位PFS为10.5个月,而化疗组为4.5个月。阿帕替尼组中,最长PFS为29.8个月。

在本试验中,阿帕替尼联合EGFR-TKI(第1代、第2代、第3代)治疗EGFR突变耐药患者具有良好的临床疗效。双口服药物对于患者来说服用方便,并有效地了提高患者的依从性和生活质量。EGFR 21突变的患者(15.7个月)和男性患者(17个月)的PFS有延长的趋势。

问题1:您参与的阿帕替尼联合EGFR TKIs治疗TKI耐药患者的研究多次入选国际大会,本次ESMO大会上又有最新数据公布,能否为我们介绍一下这项研究的主要结果和意义? 

田瑞芬教授:这个临床研究是在2016年底有了思路,2017年启动,在2018年首次在ASCO上进行发表,2019年的WCLC作为壁报发表,2019年和今年两次入选ESMO。再次证明了该研究的应用价值。这项研究目前为止共入组27例EGFR-TKI耐药的患者,共有25例患者可以评估疗效,目前有5例患者达到了PR, ORR为21%;24例患者获得疾病控制, DCR高达96%。是个比较可喜的结果。化疗组共入组15例患者,有12例患者可以评价疗效,3例患者获得PR,DCR达92%。单纯从DCR来看,两组间数字上相近,但是实际上在后期,患者治疗的PFS还是存在明显差异。在阿帕替尼联合TKI组的mPFS为10.5个月,化疗组为4.5个月。其中有1例接受阿帕替尼治疗的患者从2017年4月首次入组到现在,EGFR-TKI联合阿帕替尼治疗的无进展生存时间已经达到了29.8个月,是个特别可喜的数字。根据我们的初步观察,该方案在男性、21外显子点突变L858R的患者中疗效更好,也符合既往的研究结果。

问题2:下一步数据分析及研究的方向是什么?

田瑞芬教授:这也是我们以宋霞教授为引领的团队在思考的问题。在入组的时候,T790M的检测还未普及,第三代TKI在中国还没上市。随着研究的不断深入,相关的机制也更加清楚。目前有的患者也用了二代、三代的TKI药物联合治疗。后续的研究可能会往后线倾斜。我们也会观察一些二代、三代TKI药物联合靶向治疗的数据。

问题3:对于抗血管生成药物联合EGFR-TKI,您认为哪些患者是潜在的获益人群? 

田瑞芬教授:对于21外显子点突变L858R突变的患者来说,A+T的获益可能更多。目前可能会选择初治的患者,或者经济能力较好,年轻、体力好,没有治疗禁忌症的患者,可以选择A+T的治疗模式。目前国内外的研究都表现出了PFS的获益,OS的获益还有待于探索。我们中心很早就开始了A+T方案的探索,有联合过重组人血管内皮抑制素、贝伐珠单抗治疗,再到目前的口服阿帕替尼治疗。两种药物都是口服药物,患者比较能接受、依从性较好,对生活质量影响较小。无需频繁跑医院进行静脉输液。对于一些不良反应,如腹泻、手足综合征和高血压,都是可控可接受,大部分患者在治疗后可缓解。这种口服的治疗模式可能有很大的空间,特别是在之前新冠肺炎的影响下,很多患者在家就能治疗,这种口服的治疗模式也更适合这种特殊的时期进行治疗。

问题4:EGFR TKIs耐药突变的NSCLC患者治疗现状如何?有哪些可选择的方案? 

宋霞教授:EGFR-TKI是非小细胞肺癌患者EGFR突变的患者非常重要的一个药物。但是在治疗过程中,无论是一代、二代、三代都会出现耐药的问题,耐药的机制、原因和状态也五花八门。所以,患者出现耐药后,会根据出现耐药的原因来选择治疗方法。如果出现如T790突变,或者一些旁路的突变,如KRAS、BRAF、c-Met,会有相应的一些靶向药物进行治疗。如果在耐药后,出现小细胞肺癌的转化,可以采用小细胞肺癌的治疗手段。在出现耐药后还可以根据进展方式进行治疗,如局部进展可加以放疗,或者个别情况联合手术。但是EGFR耐药还有很多患者不知道耐药的原因,有多患者更换成化疗、联合靶向药物或者采用免疫治疗。我们的课题就是那些耐药以后不太确认原因的患者,采用TKI联合抗血管生成治疗来对抗EGFR-TKI的耐药。

问题5:您认为抗血管生成药物联合EGFR TKI的双靶方案在NSCLC患者中的应用前景如何?

宋霞教授:抗血管生成联合靶向药物在非小细胞肺癌中的应用非常广泛。从一线治疗的角度来说,EGFR基因突变以后,一些敏感基因、少见、罕见基因的突变,还有其他的一些耐药突变,对于患者来说,如果是单一的敏感突变,我们用目前的EGFR靶向药物治疗效果比较好,比如EGFR 19DEL,被誉为黄金突变,单用EGFR,无论一代、二代、三代的疗效较好。如果是存在EGFR少见或罕见突变的患者,在突变的同时伴发其他突变,如TP53突变、甚至以前认为互斥的基因突变,如果突变比较混杂,那么在使用单一药物治疗,无法达到更好的疗效。这时候就需要联合其他的治疗方案。血管生成在肿瘤发生、发展、生长、转移的过程中起了非常重要的作用。抗血管生成联合靶向治疗,双管齐下,可以对患者起到更好的疗效。抗血管生成药物虽然机制不同,但是都属于血管内皮细胞抑制剂,都对肿瘤的微环境有改善。EGFR联合VEGF的靶点,从机制上也是有道理的。两者联合对于突变不是太典型的患者具有广泛的应用前景。

来源:中国医学论坛报